（一）由正常干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤干細(xì)胞
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤干細(xì)胞由正常干細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來，因此腫瘤干細(xì)胞和正常干細(xì)胞一樣，由同樣的信號通路介導(dǎo)細(xì)胞自我更新、增殖和分化。但正常干細(xì)胞如何轉(zhuǎn)化為腫瘤干細(xì)胞依然不明晰。有兩種觀點(diǎn)：一種認(rèn)為正常干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞具有類似的特性，只需要經(jīng)歷較少的遺傳和/或表觀遺傳改變就能轉(zhuǎn)化為腫瘤干細(xì)胞；另一種認(rèn)為干細(xì)胞擁有較長的壽命且具自我更新能力，這將使它們在生命周期內(nèi)積累足夠量的癌基因和抑癌基因突變或表觀遺傳改變，以開始腫瘤形成(圖2)。
注：正常干細(xì)胞具有對稱分裂的特性，進(jìn)行自我更新，也可以不對稱分裂，分化為祖細(xì)胞之后再分化為成熟細(xì)胞。一些異常因素包括遺傳學(xué)改變、信號路徑異常以及表觀遺傳學(xué)改變、染色質(zhì)變化、細(xì)胞微環(huán)境變化導(dǎo)致正常干細(xì)胞、祖細(xì)胞以及一些分化細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤干細(xì)胞。分化細(xì)胞的上皮間質(zhì)樣轉(zhuǎn)化可能是腫瘤干細(xì)胞起源的另一重要機(jī)制。
大部分觀點(diǎn)認(rèn)為腫瘤發(fā)生最根本因素是腫瘤干細(xì)胞，也僅有腫瘤干細(xì)胞或腫瘤祖細(xì)胞才具有成瘤性，而已經(jīng)分化的成熟細(xì)胞不具成瘤能力。一小群腫瘤干細(xì)胞構(gòu)成了腫瘤發(fā)生的全部因素——自我更新和分化成為異質(zhì)性細(xì)胞群，最終形成腫瘤組織(圖3)。
注：與正常干細(xì)胞類似，腫瘤干細(xì)胞具有自我更新和分化能力，可對稱分裂維持自身存在，也可不對稱分裂分化成腫瘤祖細(xì)胞和其他一系列腫瘤細(xì)胞。而在構(gòu)成腫瘤組織的這些異質(zhì)性細(xì)胞里，僅有腫瘤干細(xì)胞和腫瘤祖細(xì)胞具有成瘤能力，其他已分化的細(xì)胞不具有成瘤能力。
（二）基于細(xì)胞融合理論的腫瘤干細(xì)胞來源
細(xì)胞融合是一種正常的生理過程，在受精過程和各種器官發(fā)育中起著重要作用。細(xì)胞融合也被認(rèn)為參與了腫瘤干細(xì)胞起源。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)組織損傷和炎癥時(shí)，骨髓來源的干細(xì)胞可與體細(xì)胞融合，這暗示腫瘤干細(xì)胞可能也是由此途徑產(chǎn)生并導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。細(xì)胞融合在腫瘤干細(xì)胞起源上可能有以下幾種可能方式：
(1)所有參與融合的細(xì)胞都來源于局部體細(xì)胞，且一方為干細(xì)胞；
(2)骨髓來源的干細(xì)胞和已分化局部細(xì)胞發(fā)生融合；
(3)骨髓來源的已分化細(xì)胞和局部干細(xì)胞發(fā)生融合；
(4)來源于不同組織的播散性細(xì)胞與局部干細(xì)胞融合。
這些方式的共同點(diǎn)是在融合細(xì)胞里面，至少有一方為正常干細(xì)胞，而另一方為已分化細(xì)胞。干細(xì)胞和已分化細(xì)胞對腫瘤干細(xì)胞功能維持也不同，干細(xì)胞負(fù)責(zé)維持腫瘤干細(xì)胞的自我更新能力，而已分化細(xì)胞的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)特征負(fù)責(zé)融合細(xì)胞的組織學(xué)特性。另一種可能是某已分化細(xì)胞由于致癌突變而獲得了干細(xì)胞樣特性，發(fā)生融合的兩個(gè)分化細(xì)胞中其中一個(gè)包含了額外的致癌基因突變使其具有成瘤能力，這兩個(gè)已分化細(xì)胞也可能是腫瘤干細(xì)胞的起源(圖4)。在細(xì)胞融合理論里，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的細(xì)胞融合至少需要一些致癌突變在自然情況下占主導(dǎo)地位，否則細(xì)胞融合將可能導(dǎo)致致癌作用的抑制。
注：圖a為參與融合的細(xì)胞均是來自同一局部組織，攜帶了致癌突變的分化細(xì)胞與干細(xì)胞融合產(chǎn)生腫瘤干細(xì)胞；圖b為骨髓來源的干細(xì)胞可能與局部組織攜帶致癌突變的分化細(xì)胞融合產(chǎn)生腫瘤干細(xì)胞；圖c為骨髓來源的分化細(xì)胞與局部組織干細(xì)胞融合產(chǎn)生腫瘤干細(xì)胞；圖d為癌前病變的細(xì)胞可以由遠(yuǎn)端器官(如乳腺)播散至局部組織(如肺)，并且與組織干細(xì)胞融合形成腫瘤干細(xì)胞；圖e為分化的細(xì)胞或祖細(xì)胞通過某種方式獲得“干細(xì)胞樣”特性之后再與局部組織分化的細(xì)胞融合形成腫瘤干細(xì)胞。
細(xì)胞融合理論可以解釋在腫瘤早期即觀察到的細(xì)胞非整倍體現(xiàn)象，它們的產(chǎn)生是細(xì)胞融合后染色體重排所致。而細(xì)胞非整倍體基因組將通過隨機(jī)染色體缺失或獲得導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)一步惡性化(無限增殖、抗凋亡、抗衰老、血管增生、耐放化療和轉(zhuǎn)移)，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性。該理論還可以解釋為什么一些原發(fā)性腫瘤傾向于轉(zhuǎn)移。細(xì)胞融合產(chǎn)生腫瘤干細(xì)胞的過程中，融合細(xì)胞的譜系決定了腫瘤轉(zhuǎn)移。如果其中1個(gè)細(xì)胞是具有天然移行能力的細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)，那么細(xì)胞融合產(chǎn)生的腫瘤干細(xì)胞所形成的腫瘤可能在早期即可轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)端器官。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞融合產(chǎn)生的細(xì)胞具有更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力。
細(xì)胞融合理論還可解釋一些腫瘤轉(zhuǎn)移的器官傾向性。不同腫瘤轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)端器官傾向性不一致，實(shí)體腫瘤轉(zhuǎn)移都有一系列特定的首選靶器官。腫瘤轉(zhuǎn)移靶器官的傾向性可能與融合細(xì)胞的屬性有關(guān)。例如骨髓瘤細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞融合一般導(dǎo)致腫瘤向脾臟和肝臟轉(zhuǎn)移，而與巨噬細(xì)胞的融合往往導(dǎo)致肺轉(zhuǎn)移。
