1、肝功能衰竭
肝衰竭是由多種原因引發(fā)的肝功能嚴(yán)重障礙或失代償臨床癥候群，病死率極高，目前內(nèi)科及人工肝治療只能姑息對(duì)癥，肝移植是最終唯一有效的辦法，但肝移植受肝源、費(fèi)用限制，迫切需要尋找新的有效治療方法。干細(xì)胞因其自我更新和分化潛能為肝衰竭的治療提供了新的方向，近年來(lái)有較多相關(guān)研究報(bào)道。意大利研究者首次報(bào)道利用人源性肝干細(xì)胞治療LPS/D-半乳糖誘導(dǎo)的暴發(fā)性肝衰竭小鼠模型，人肝干細(xì)胞可緩解模型小鼠肝細(xì)胞凋亡、促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，從而起保護(hù)作用。我們課題組通過(guò)腹腔移植成體人肝源性干細(xì)胞能顯著減輕刀豆蛋白A誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷，并揭示了移植治療的最佳時(shí)機(jī)及作用時(shí)間。日本一項(xiàng)研究將體外培養(yǎng)的人源性iPS-HLCs細(xì)胞片附著在四氯化碳誘導(dǎo)的急性肝衰竭小鼠肝臟表面，通過(guò)該細(xì)胞片分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的機(jī)制發(fā)揮保護(hù)作用。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究利用人BM-MSCs肝內(nèi)移植成功救治暴發(fā)性肝衰竭大型動(dòng)物（豬）模型，其間通過(guò)大規(guī)?？贵w芯片、全基因測(cè)序、蛋白質(zhì)譜分析等新技術(shù)，闡述移植人BM-MSCs與宿主間相互作用規(guī)律，結(jié)果發(fā)現(xiàn)植入干細(xì)胞可明顯抑制暴發(fā)性肝衰竭中致命性細(xì)胞因子風(fēng)暴，通過(guò)旁分泌抑制機(jī)體炎癥介質(zhì)分泌、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等，緩解肝臟損傷，最終促進(jìn)肝臟再生修復(fù)，并揭示DLL4分子在干細(xì)胞移植對(duì)肝組織修復(fù)中發(fā)揮了重要作用。在慢加急性肝衰竭中干細(xì)胞治療研究相對(duì)偏少，2012年一項(xiàng)研究評(píng)估了乙型肝炎病毒相關(guān)的ACLF患者的UC-MSCs治療的安全性和初始療效，共納入43名ACLF患者，24例患者接受UC-MSCs治療，19例患者接受鹽水對(duì)照治療，以4周間隔給予UC-MSCs治療3次，在48周或72周評(píng)估發(fā)現(xiàn)UC-MSCs可改善ACLF患者病情，顯著增加生存率，并驗(yàn)證其治療具有一定的安全性。有研究通過(guò)體外共培養(yǎng)人源性iPSC、間質(zhì)祖細(xì)胞及內(nèi)皮祖細(xì)胞，誘導(dǎo)分化成肝芽樣結(jié)構(gòu)（微型肝），再通過(guò)異位移植途徑植入于免疫缺陷小鼠腹腔內(nèi)，血管生成后可刺激肝細(xì)胞成熟，能顯著改善化學(xué)藥物誘導(dǎo)的肝衰竭小鼠的預(yù)后，考慮該肝芽可作為肝外來(lái)源的肝臟支持系統(tǒng)提供潛在的治療作用。總結(jié)上述研究，干細(xì)胞移植治療肝衰竭主要機(jī)制在于免疫調(diào)節(jié)或產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子抑制炎癥、促進(jìn)殘存肝細(xì)胞增殖、組織修復(fù)等，有效性及安全性初步明確，但目前尚缺乏大規(guī)模、長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)研究。
我國(guó)肝硬化發(fā)病率逐年增高，失代償期患者內(nèi)科治療效果欠佳，病情易反復(fù)并逐漸加重，生活質(zhì)量極差，近年干細(xì)胞移植治療肝硬化也初見(jiàn)成效。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)研究中通過(guò)自體BM-MSCs動(dòng)脈輸入移植治療72例酒精性肝硬化患者，觀察可在組織學(xué)水平改善肝臟纖維化，改善肝功能水平，并證實(shí)具有安全性。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究觀察人UC-MSCs治療失代償性乙型肝炎肝硬化的安全性與療效，入組乙型肝炎肝硬化失代償期患者60例，對(duì)照組120人，發(fā)現(xiàn)經(jīng)UC-MSCs治療后可改善治療組患者膽堿酯酶及白細(xì)胞水平，降低hild-Pugh評(píng)分，且具有安全性，分析可能機(jī)制為UC-MSCs移植后能夠歸巢并定植到病損的肝組織，刺激肝細(xì)胞增殖，修復(fù)受損的肝組織，抑制肝纖維化，但其中具體分子機(jī)制尚不明確。有關(guān)
干細(xì)胞治療肝硬化患者的效果、遠(yuǎn)期安全性有待進(jìn)一步探討及驗(yàn)證。
3、肝癌
干細(xì)胞在肝癌治療中的研究目前較少，日本一項(xiàng)研究指出，干擾素β（IFN-β）具有抗癌作用，但因體外易快速失活，組織穿透性差，導(dǎo)致該藥物不能得到廣泛使用，可用人源性誘導(dǎo)多能
干細(xì)胞來(lái)源的骨髓細(xì)胞（iPS-ML）來(lái)表達(dá)IFN-β，經(jīng)腹腔注射iPS-ML給肝癌小鼠模型后，可緩解小鼠腫瘤的進(jìn)展，延長(zhǎng)存活時(shí)間。提示iPS-ML可作為藥物運(yùn)輸系統(tǒng)，可能會(huì)對(duì)肝癌病人有治療價(jià)值。這項(xiàng)研究為肝癌的治療提供了新的思路，對(duì)肝癌治療研究有很好的啟發(fā)性。
目前該病在全世界發(fā)病率逐年增加，是一種被嚴(yán)重低估的慢性肝損傷疾病，疾病最初可僅表現(xiàn)為脂滴累積，但隨著疾病進(jìn)展，會(huì)逐漸發(fā)展為非酒精性脂肪肝炎，甚至發(fā)展至肝硬化、肝癌。干預(yù)治療除飲食控制、運(yùn)動(dòng)，降血脂等之外，目前尚無(wú)效果明確的針對(duì)性藥物，近期有兩項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究顯示干細(xì)胞移植有助于改善非酒精性脂肪肝，將大鼠脂肪組織分離的AD-MSCs通過(guò)門靜脈移植給高脂肪飲食誘導(dǎo)的NAFLD大鼠，與對(duì)照組相比，模型大鼠肝臟組織病理提示肝損傷緩解、脂質(zhì)累積減少，血清促炎因子，腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6水平下調(diào)，即通過(guò)改善肝功能、促進(jìn)脂質(zhì)代謝、減輕氧化應(yīng)激來(lái)幫助NAFLD的逆轉(zhuǎn)，從而發(fā)揮肝保護(hù)作用。據(jù)此干細(xì)胞移植可能是NAFLD新的潛在治療策略。
5、自身免疫性肝病
該病在我國(guó)患病率逐年增加，臨床中治療手段有限，且一定數(shù)量的患者對(duì)內(nèi)科針對(duì)性的治療反應(yīng)欠佳，尋找新的治療方法一直是自身免疫性肝病研究的方向之一。有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)熊去氧膽酸治療應(yīng)答不佳的原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）患者予UC-MSCs移植治療，可緩解患者的乏力及瘙癢癥。10例對(duì)熊去氧膽酸治療應(yīng)答不佳的PBC患者接受異基因骨髓MSCs治療后，外周淋巴細(xì)胞中CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少，同時(shí)CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞增多，肝功能指標(biāo)改善，且治療過(guò)程安全。另有研究發(fā)現(xiàn)
間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)激活程序性死亡-1（PD-1）通路，發(fā)揮免疫抑制作用，改善自身免疫性肝炎小鼠的肝損傷。這些研究均提示干細(xì)胞移植可改善免疫反應(yīng)從而改善自身免疫性肝病肝損傷。
